Мэдээллийг бэлтгэсэн: АУХ – ЭШдАа М.Батхишиг

Хянасан: АУ-ны доктор С.Мөнхбаяр

Хумхаан эсрэг эмчилгээнд 70 жил хэрэглэж буй хлорокин (англиар chloroquine, оросоор хлорокинин) нь COVID-19-ийн эсрэг эмчилгээний үр дүнтэй байх магадлалтай хэмээн саяхны олон төвт эмнэлзүйн туршилтууд болон эсийн өсгөврийн судалгаануудад бичжээ.

Хятад улсын Засгийн газраас гаргасан COVID-19-ийн эмчилгээний зөвлөмж-д анхан шатны эмнэлзүйн туршилтын үр дүнг үндэслэн хлорокинийг багтаасан байна.

Одоогийн нөхцөлд COVID-19-ээс сэргийлэх үр дүнтэй, баталгаажсан вакцин байхгүй тул өөр өвчний үед хэрэглэдэг, эмнэлзүйгээр баталгаажсан эмийн бодисуудын урьдчилан сэргийлэх болон эмчилгээний үр нөлөөг үнэлэх нь чухал юм.

Хлорокин болон түүний уламжлал болох гидроксихлорокин нь хямд үнэтэй, аюулгүй эм гэсэн тодотголтойгоор хумхаагаас урьдчилан сэргийлэх болон аутоиммун эмгэгийн үед хэрэглэж ирсэн түүхтэй ба удаан хугацаагаар хэрэглэсэн үед нүдний гэмтэл үүсгэдэг хэмээн тэмдэглэжээ.

Өмнө нь хийсэн хэд хэдэн судалгаанд хлорокин нь хүний корона вирүс OC43 (HCoV-OC43) болон SARS-CoV-ийн эсрэг нөлөөтэйг харуулсан ч уг эмийн бодисын вирүсийн эсрэг нөлөөлөх үйлдэл нь таамаг төдий хэвээр байна.

Хлорокин нь нано анагаах ухааны салбарт эсүүд нанопартиклийг (1-100 nm хэмжээтэй эмийн бодисыг бай эс рүү оруулдаг бүтэц) хэрхэн өөртөө нэвтрүүлэх үйлдлийг судлахад ашиглагдаж ирсэн. Хлорокин бүхий орчинд эс нанопартиклийн харилцан үйлчлэл нь вирүсийн репликацын өмнөх эхэн үе шатуудыг бидэнд харуулж болох юм. Ялангуяа, нано анагаах ухааны судалгаанууд нь SARSCoV-2-ын эсэд нэвтрэх үйлдэлд хлорокин хэрхэн нөлөөлөхийг тайлбарлах боломжтой хэмээн үзжээ.

Хлорокиний үйлдэл

Хлорокин нь сул суурилаг, тосонд уусамтгай ба бага pH бүхий эсийн мембрант эрхтэнцэрүүдэд баригдан хүчилшилтийг саатуулдаг.

Хумхаа үүсгэгч шимэгч хорхой нь цусны улаан эсэд халдварлаж, улаан эсийн цитоплазм дах гемоглобиныг микропиноцитозын замаар залгин задалдаг байна. Уг шимэгч нь өөрийн боловсруулах цэврүүндээ гемоглобины гемийг хоргүйжүүлэн, урвалын дүнд чөлөөт амин хүчил олж авдаг.

Хлорокин нь  саармаг цитозоль болон хүчиллэг боловсруулах цэврүүний хоорондын  pH-ийн зөрүүг ашиглан идэвхтэй нэвчих замаар шимэгчийн боловсруулах цэврүүнд хуримтлагддаг. Учир нь шимэгчийн боловсруулах цэврүүний хөндийд хлорокин нь протонжин, цэврүүнээс гадагшлах боломжгүй болдог байна. Ингэснээр цэврүүн дэх гемтэй холбогдон, дээр дурдагдсан хоргүйжүүлэх урвалыг саатуулж, гем-хлорокин нэгдэл үүсгэдэг.

Энэхүү нэгдэл нь маш хортой ба шимэгчийг аутолизист ороход хүргэдэг. Мөн хлорокин нь боловсруулах цэврүүний хөндийг шүлтлэг шинж чанартай болгосноор гидролаза ферментээр гемоглобин задрах урвалыг дарангуйлах эсвэл удаашруулдаг хэмээн үздэг.

Хлорокинээр өдөөгдөх вирүсийн эсрэг үйлдэлд pH-хамааралтай вирүсийн репликацийг саатуулах, вирүсийн бүрхүүлийн гликопротеин болон эзэн эсийн рецептор уургийн гликосилжилтийг саатуулах зэрэг замууд орно.

Хлорокин нанопартиклийн эндоцитозийг дарангуйлдаг

Хлорокин нь эдийн макрофагийн нанопартиклийг эндоцитоз хийх үйлдлийг өргөн хүрээнд дарангуйлдаг нь тогтоогдсон. Үүний үр дүнд хлорокин нь макрофаг доторх төрөл бүрийн хэлбэр (бөмбөлөг, диск), хэмжээтэй (14-2600 нм) нийлэг нанопартиклийн хуримтлалыг бууруулсан байна. Судалгаагаар хлорокин нь PICALM (phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein)-ийн экспрессийг бууруулдаг гэж үзжээ. Энэхүү уураг нь сонгон нэвтрүүлэгч уураг ба эсийн мембраны хэлбэрийн өөрчлөлтийг мэдэрснээр эндоцитозийн түвшинг зохицуулдаг.

Түгээмэл хэрэглэгддэг клатирин хамааралт эндоцитозийн саатуулагчдын төлөөлөл болох хлорпромазинтэй харьцуулахад хлорокин нь макрофаг эсэд нанопартиклийн эндоцитозийг илүү үр дүнтэй саатуулсан байна. Энэ нь клатирин хамааралт эндоцитозийг дарангуйлахаас гадна өөр нэмэлт үйлдэл байгааг харуулж байна.

Хлорокиний SarS-CoV-2-д үзүүлэх боломжит нөлөө

SARS-CoV-2 (60-140 нм, бөмбөлөг) нь түгээмэл судлагдсан нийлэг нанопартиклуудтай харьцуулахад хэлбэр, хэмжээний хувьд адил түвшинд байна. Тиймээс нанопартиклийг SARS-CoV-2 гэж үзвэл, хлорокин нь клатирин хамааралт эндоцитозоор SARS-CoV-2 эсэд нэвтрэн орохыг саатуулж болох юм. Өөрөөр хэлбэл вирүс эсэд нэвтрэх боломжийг бууруулна гэсэн үг юм.

2003 онд бүртгэгдсэн SARS-CoV болон 2004 онд бүртгэгдсэн хүний корона вирүс NL63 (HCoV-NL63) нь ангиотензин хувиргагч энзим 2 (ACE2)-той холбогдож эсэд нэвтэрдэг. SARS-CoV-2 нь мөн адил ACE2 хамааралт замаар эсэд нэвтэрдэг гэж үзжээ. Судалгаагаар хлорокин нь эсийн өсгөврийн орчинд SARS-CoV-ийн эсрэг эмчилгээний идэвхтэй байсан боловч эсийн гадаргууд экспресслэгдэх ACE2-ын түвшинд нөлөөлөөгүй болно. Үүнээс гадна хлорокиний эмчилгээний тун нь SARS-CoV-ийн гадаргуугийн гликопротеиний нийлэгжилт болон гликосилжилтэд нөлөө үзүүлээгүй байна.

            Харин эсрэгээрээ, ACE2 рецепторын төгсгөлийн гликосилжилт буурсан нь вирүс эзэн эс хоорондын холболтонд нөлөөлж болох юм. Хлорокин нь эсийн өсгөврийн орчинд вирүс эзэн эсэд нэвтэрсний дараа ч SARS-CoV-ийн эсрэг үйлдэл үзүүлсэн нь хэд хэдэн давуу талтай байж болохыг харуулж байна. Вирүс эсэд эндоцитозийн замаар нэвтрэх үед гадаргуугийн уураг нь эндосомын протеазууд (катепсин)-аар хуваагдах ёстой ба энэ эсгэгүүд нь эндосомын хүчилшилтээр идэвхждэг билээ.

Энэхүү хуваагдал нь вирүсийн гадаргуугийн уургийн бүтцийг өөрчилсөнөөр вирүсийн бүрхүүл болон эндосомын мембран хоорондоо нэгддэг байна. Хлорокин нь эндосомын хүчилшилтийг дарангуйлж дээрх үйл явдлыг өөрчилж, вирүсийг эндосом дотор саатуулж болох юм.

COVID-19-ийн эсрэг хлорокиний нөлөөг үнэлэх дараагийн судалгаанууд

Анхан шатны эмнэлзүйн судалгаа нь хлорокиний идэвхийг COVID-19-тэй өвчтөнүүдэд баталгаажуулсан ба өвчтөний байдал, өвчний үе шат болон эмийн тун хэмжээнд чиглэсэн хамгийн тохиромжтой заавар боловсруулахын тулд цаашдын судалгаа шаардлагатай байна.

Үүнээс гадна, Хлорокин болон гидроксихлорокинийг хооронд нь харьцуулсан судалгаа хэрэгтэй ба эсийн өсгөврийн орчинд хоёулаа адилхан анти- SARS-CoV-2 үйлдэл үзүүлсэн билээ.

SARS-CoV-2-ийн гадаргуугийн гликопротеин агуулсан Pseudotyped вирион нь SARS-CoV-2 эсэд хэрхэн нэвтэрдгийг үнэлэхэд тустай байх бол дархан туяаруулах аргын судалгаанууд эмээр үйлчилсэн эс дэх вирионы байрлалыг тодорхойлох боломжийг олгож болох юм.

Гэхдээ, клиникийн өмнөх болон клиник судалгаануудын үр дүнд яаран дүгнэлт хийж болохгүй юм. Хлорокин COVID-19-ийн эсрэг эмчилгээний/урьдчилан сэргийлэх нөлөөтэй байж болох ба уг эм нь ямар замаар SARS-CoV-2-д үйлчилж байгааг тодорхойлох нь  урьдчилан сэргийлэх болон эмчилгээний арга боловсруулахад гол үүрэг гүйцэтгэх билээ.

Эх сурвалж:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7094976/

                      https://www.nature.com/articles/s41565-020-0674-9.pdf

Нэмэлт мэдээлэл: Chloroquine and nanoparticle drug delivery: A promising combination- Pharmacology and Therapeutics, 2018

The malaria digestive vacuole- Frontiers in Bioscience S4, June 1, 2012